MIT Araştırmacıları Yapay Zeka ile Dirençli Bakterilere Karşı Güçlü Antibiyotikler Tasarladı

MIT araştırmacıları, yapay zeka desteğiyle iki zor tedavi edilen enfeksiyonla mücadele edebilecek yeni antibiyotikler tasarladı: ilaca dirençli Neisseria gonorrhoeae ve çoklu ilaç direncine sahip Staphylococcus aureus (MRSA).

Araştırma ekibi, üretken YZ algoritmaları kullanarak 36 milyondan fazla olası bileşik tasarladı ve bunları hesaplamalı olarak antibakteriyel özelliklerine göre taradı. Elde edilen en güçlü adayların mevcut antibiyotiklerden yapısal olarak farklı olduğu ve bakteriyel hücre zarlarını bozarak etki gösteren yeni mekanizmalarla çalıştığı görüldü.

Söz konusu yöntem, araştırmacıların daha önce hiç görülmemiş teorik bileşikleri oluşturup değerlendirmesine olanak tanıdı. Ekip, stratejinin diğer bakteri türlerine karşı da yeni bileşikler tasarlamak için kullanılabileceğini belirtiyor. Çalışmanın kıdemli yazarı ve MIT Tıbbi Mühendislik ve Bilim Enstitüsü (IMES) ile Biyolojik Mühendislik Bölümü’nden James Collins, şunları söyledi: “Antibiyotik geliştirme açısından bu projenin açtığı yeni olasılıklar bizi heyecanlandırıyor. Çalışmamız YZ’nin ilaç tasarımındaki gücünü gösteriyor ve daha önce erişilemeyen çok daha geniş kimyasal alanları keşfetmemize imkan sağlıyor.”

Çalışma, Cell dergisinde yayımlandı. Baş yazarlar arasında MIT doktora sonrası araştırmacısı Aarti Krishnan, eski doktora sonrası araştırmacı Melis Anahtar ’08 ve Jacqueline Valeri PhD ’23 yer alıyor.

Son 45 yılda yalnızca birkaç düzine yeni antibiyotik FDA onayı aldı, fakat bunların çoğu mevcut antibiyotiklerin türevlerinden ibaretti. Aynı dönemde bakteri dirençleri hızla arttı. Küresel ölçekte ilaca dirençli bakteri enfeksiyonlarının her yıl yaklaşık 5 milyon ölüme yol açtığı tahmin ediliyor.

Artan bu sorunla mücadele amacıyla, Collins ve MIT’nin Antibiyotik-YZ Projesi ekibi, daha önce geniş kimyasal bileşik kütüphanelerini taramak için YZ’den faydalanmıştı. Bu çalışmalar halicin ve abaucin gibi umut verici adaylar ortaya çıkarmıştı.

Yeni çalışmada ekip, mevcut kütüphanelerde bulunmayan molekülleri keşfetmeye yöneldi. YZ kullanarak henüz var olmayan veya keşfedilmemiş molekülleri teorik olarak üretmenin, çok daha geniş bir kimyasal çeşitliliğe erişim sağlayabileceği fark edildi.

Araştırmacılar iki yöntem uyguladı: İlki, antimikrobiyal aktivite gösteren belirli bir kimyasal parçacığı temel alarak YZ’nin yeni moleküller tasarlamasını sağlamak; ikincisi ise algoritmaların herhangi bir kısıtlama olmadan molekül üretmesine izin vermekti.

Parçacık temelli yaklaşımda hedef, bel soğukluğuna neden olan Gram-negatif bakteri N. gonorrhoeae idi. Ekip, karbon, azot, oksijen, flor, klor ve kükürt atomlarının tüm olası kombinasyonlarından oluşan yaklaşık 45 milyon bilinen kimyasal parçacık ile Enamine’in REadily AccessibLe (REAL) kütüphanesinden parçacıkları bir araya getirdi.

Collins’in laboratuvarının daha önce N. gonorrhoeae için antibakteriyel aktiviteyi öngörecek şekilde eğittiği makine öğrenimi modelleriyle bu kütüphane tarandı. Sonuçta yaklaşık 4 milyon parçacık belirlendi. Sitotoksik, kimyasal açıdan sorunlu ya da mevcut antibiyotiklere benzer olan parçacıklar elendiğinde aday sayısı 1 milyona indirildi. Krishnan konuyla ilgili, “Antimikrobiyal direnç krizine kökten farklı bir yaklaşımla çözüm bulabilmek için mevcut antibiyotiklere benzeyen her şeyi elemek istedik. Daha önce keşfedilmemiş kimyasal alanlara yönelerek yeni etki mekanizmaları ortaya çıkarmayı hedefledik.” ifadelerini kullandı.

Yapılan ek analizlerle F1 adı verilen umut verici bir parçacık belirlendi. Ekip, F1’i temel alarak iki farklı üretken YZ algoritmasıyla yeni bileşikler üretti: CReM (chemically reasonable mutations) ve F-VAE (fragment-based variational autoencoder).

Bu algoritmalar yaklaşık 7 milyon F1 içeren aday üretti. Hesaplamalı taramalar sonucu 1000 kadar aday kaldı, bunlardan 80’i kimyasal sentez için seçildi. Yalnızca iki tanesi sentezlenebildi ve içlerinden NG1, laboratuvar ortamında ve fare modellerinde ilaca dirençli gonore enfeksiyonunu etkili şekilde yok etti. Ek deneylerde NG1’in LptA adlı proteine bağlanarak bakteriyel dış zar sentezini bozduğu ve hücreler için ölümcül etki gösterdiği bulundu.

Araştırmanın ikinci aşamasında ekip, Gram-pozitif bakteri S. aureus hedef alınarak algoritmalara serbest tasarım yaptırdı. Bu kez algoritmalar yalnızca kimyasal olarak mantıklı kuralları takip ederek 29 milyondan fazla bileşik üretti. Filtreleme sonrası 90 aday kaldı, bunlardan 22’si sentezlenip test edildi.

Altı aday güçlü antibakteriyel etki gösterdi. En başarılı olan DN1, farelerde metisiline dirençli S. aureus (MRSA) deri enfeksiyonunu temizlemeyi başardı. DN1 ve benzeri bileşiklerin de hücre zarlarını bozarak çalıştığı, ancak tek bir proteine bağlı kalmadan daha geniş etki yarattığı görüldü.

Araştırmanın ortağı olan kar amacı gütmeyen Phare Bio, şu anda NG1 ve DN1’in daha ileri testler için geliştirilmesi üzerinde çalışıyor. Collins, “Phare Bio ile yaptığımız iş birliği kapsamında analogları inceliyoruz ve en iyi adayları preklinik aşamaya taşımak için tıbbi kimya çalışmaları yürütüyoruz. Ayrıca Aarti ve ekibin geliştirdiği platformları başka bakteriyel patojenlere, özellikle Mycobacterium tuberculosis ve Pseudomonas aeruginosa üzerine uygulamaktan da heyecan duyuyoruz.” dedi.







Kaynak: https://news.mit.edu/2025/using-generative-ai-researchers-design-compounds-kill-drug-resistant-bacteria-0814