Yapay Zeka, Alzheimer’ın Yeni Bir Nedenini ve Tedavi Potansiyelini Ortaya Çıkardı

California Üniversitesi San Diego’daki araştırmacılar, yapay zeka yardımıyla Alzheimer hastalığının gizemini çözmede önemli bir adım attı ve genin daha önce bilinmeyen işlevini engelleyen potansiyel bir tedavi adayı belirledi. Araştırma ekibi bulgularını 23 Nisan’da Cell dergisinde yayımladı.

65 yaş ve üzerindeki her dokuz kişiden biri Alzheimer hastası. Bu hastalık, demansın en yaygın nedeni. Bazı gen mutasyonları Alzheimer’a neden olabilse de, bu bağlantı hastaların yalnızca küçük bir kısmını açıklıyor. Hastaların büyük çoğunluğu, bilinen bir hastalık yapıcı gende mutasyona sahip değil. Bu vakalara “spontan” Alzheimer deniyor ve nedenleri halen net değil. Bu nedenlerin keşfi, tedavi süreçlerini önemli ölçüde iyileştirebilir.

Araştırmanın kıdemli yazarı, UC San Diego Jacobs Mühendislik Okulu’ndaki Shu Chien-Gene Lay Biyomühendislik Bölümünde profesör olan Sheng Zhong şunları söyledi: “Ne yazık ki, Alzheimer hastalığı için tedavi seçenekleri oldukça sınırlı. Ve şu anki tedavilere verilen yanıtlar çok etkileyici değil.”

Zhong ve ekibi, daha önce Alzheimer’ın erken teşhisinde potansiyel bir kan biyobelirteci olarak tanımladıkları fosfogliserat dehidrogenaz (PHGDH) genini daha yakından inceledi. Takip eden çalışmalarda, PHGDH geninin ifade düzeylerinin Alzheimer’a özgü beyin değişimleriyle doğrudan ilişkili olduğu görüldü. Yani gen tarafından üretilen RNA ve protein miktarı arttıkça hastalık da ilerliyordu. Zhong’a göre bu ilişki, farklı tıp merkezlerinden gelen birçok farklı hasta grubunda da tekrar doğrulandı.

Elde edilen tutarlı verilerden etkilenen araştırma ekibi, yeni çalışmada bu ilişkinin nedensel olup olmadığını araştırmak istedi. Fareler ve insan beyin organoidleri üzerinde yapılan deneylerde, PHGDH geninin ifade düzeylerinin değiştirilmesinin Alzheimer üzerindeki etkileri net şekilde gözlemlendi. Gen ifadesi azaltıldığında hastalık ilerlemesi yavaşladı; ifade düzeyi artırıldığında ise hastalık daha hızlı gelişti. Böylece PHGDH geninin spontan Alzheimer hastalığında nedensel bir rol oynadığı doğrulandı.

Yapay zekanın katkısıyla araştırmacılar, PHGDH’nin daha önce keşfedilmemiş bir rolünü de ortaya koydu: Beyin hücrelerinde genlerin ne zaman açılıp kapandığını düzenleyen süreci bozan bir yolağı tetikliyor. Bu tür bir bozulma ise Alzheimer’ın gelişimine neden olabiliyor.

“İkinci Bir Görevi” Olan Gen

PHGDH, serin adlı temel bir amino asidin üretiminde görevli bir enzimi oluşturuyor. Bu enzimatik aktivite, genin bilinen tek işlevi olarak kabul ediliyordu. Araştırmacılar bu nedenle genin metabolik işlevinin Alzheimer’a neden olduğunu varsaydı. Ancak yapılan tüm deneyler bu bağlantıyı desteklemedi.

Zhong, “O noktada çalışmamız çıkmaza girmişti ve mekanizmanın ne olabileceğine dair hiçbir fikrimiz yoktu.” dedi. Ancak laboratuvarda PHGDH dışındaki bir Alzheimer projesi bu gidişatı değiştirdi. Bir yıl kadar önce o proje, Alzheimer’ın karakteristik özelliklerinden birini ortaya çıkardı: Beyin genelinde, hücrelerin genlerin ne zaman aktif olacağını kontrol ettiği süreçte ciddi bir dengesizlik.

Araştırmacılar PHGDH’nin bu süreçte bilinmeyen bir düzenleyici rolü olup olmadığını merak etti ve yardım için modern yapay zekaya başvurdu.

Yapay zeka sayesinde PHGDH protein yapısının üç boyutlu hali görselleştirilebildi. Bu yapının içinde, bilinen bir DNA bağlayıcı bölgeye çok benzeyen bir alt yapı bulundu. Bu benzerlik yalnızca yapısal düzeydeydi; protein diziliminde herhangi bir benzerlik bulunmuyordu.

Zhong şöyle dedi: “Bu keşfi yapabilmek için PHGDH’nin üç boyutlu yapısını son derece hassas şekilde modelleyen modern yapay zekaya ihtiyaç vardı.”

Alt yapının keşfedilmesinin ardından araştırmacılar, PHGDH’nin bu yapı sayesinde iki önemli hedef geni aktive edebildiğini gösterdi. Bu da hassas dengeyi bozarak çeşitli sorunlara ve Alzheimer’ın erken evrelerine yol açıyor. Yani PHGDH'nin daha önce bilinmeyen bir işlevi olduğu, bu işlevin de enzimatik faaliyetinden bağımsız olduğu ve Alzheimer’a giden yeni bir yolağı tetiklediği ortaya çıktı.

Bu keşif, önceki çalışmalarla da örtüşüyor: Alzheimer hastalarının beyinlerinde PHGDH geninin daha fazla protein ürettiği ve bu protein miktarındaki artışın hücresel dengeyi bozarak hastalığı tetiklediği görülmüştü. Her birey PHGDH genine sahip olsa da, aradaki fark genin ifade düzeyinden, yani ne kadar protein ürettiğinden kaynaklanıyor.

Tedavi Seçeneği

Mekanizma ortaya konduktan sonra araştırmacılar bu yolu hedef alabilecek potansiyel bir tedavi adayı belirlemek istedi. Mevcut Alzheimer tedavilerinin çoğu, beyinde yapışkan bir protein olan beta-amiloidin anormal birikimine odaklanıyor. Ancak bazı çalışmalar, bu plaklar oluştuğunda tedavi için geç kalındığını ve bu nedenle etkili olunamadığını gösteriyor.

Yeni keşfedilen yolak ise bu sürecin daha başlangıcında yer alıyor. Dolayısıyla bu yolu engellemek, amiloid plak oluşumunu en baştan azaltabilir.

PHGDH enzimi üzerine daha önce yapılmış bazı inhibitör araştırmaları bulunuyor. Bu çalışmalar arasında öne çıkan küçük molekül NCT-503, araştırmacıların ilgisini çekti. Çünkü bu molekül PHGDH'nin serin üretimindeki enzimatik işlevini büyük ölçüde etkilemiyor ve bu özellik istenmeyen yan etkileri önlemek açısından önemli. Ayrıca, NCT-503 kan-beyin bariyerini geçebiliyor — bu da tedavide istenen bir nitelik.

Araştırma ekibi, üç boyutlu görselleştirme ve modelleme için yeniden yapay zekaya başvurdu. Yapay zeka sayesinde, NCT-503 molekülünün PHGDH’nin DNA’ya bağlanan alt yapısına erişebildiği gösterildi. Testler sonucunda, bu molekülün genin düzenleyici rolünü gerçekten engellediği gözlemlendi.

NCT-503, Alzheimer hastalığına sahip iki farklı fare modelinde test edildi ve Alzheimer’ın ilerleyişini belirgin şekilde azalttığı görüldü. Tedavi edilen fareler, bellek ve anksiyete testlerinde önemli iyileşmeler gösterdi. Bu testler, Alzheimer hastalarında sık görülen bilişsel düşüş ve artan kaygıya dayalı olarak seçildi.

Araştırmacılar çalışmalarının bazı sınırlamaları olduğunu da kabul ediyor. Bunlardan biri, spontan Alzheimer hastalığı için kusursuz bir hayvan modelinin henüz bulunmaması. Araştırmada yalnızca, bilinen gen mutasyonlarını taşıyan fare modelleri kullanılabildi.

Buna rağmen sonuçların umut verici olduğunu belirten Zhong, “Artık etkinliği gösterilmiş potansiyel bir tedavi adayı var ve bu aday, klinik testlere dönüştürülmek üzere daha da geliştirilebilir.” dedi. Ayrıca, bu bulgunun gelecekte geliştirilebilecek tamamen yeni sınıf küçük moleküllerin önünü açabileceğini ekledi.

Zhong ayrıca küçük moleküllerin, mevcut infüzyon gerektiren tedavilere kıyasla, ağızdan alınabilir olma avantajına da sahip olabileceğini belirtti. Araştırmacılar, bir sonraki adımda bileşiği optimize ederek FDA onay süreci için gerekli olan çalışmalara başlamayı planlıyor.

‍

‍

‍

Kaynak:https://neurosciencenews.com/ai-alzheimers-genetics-28737/