Tarihte İlk Defa Bir Hasta, Kişiye Özel Gen Tedavisiyle Başarılı Şekilde Tedavi Edildi

Tıp alanında tarihi bir dönüm noktasına işaret eden gelişmede, nadir bir genetik bozuklukla dünyaya gelen bir bebek, Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ve Penn Medicine'den uzmanlar tarafından kişiye özel olarak geliştirilen CRISPR gen düzenleme yöntemiyle başarılı bir şekilde tedavi edildi. KJ adlı bebek, şiddetli karbamoil fosfat sentetaz 1 (CPS1) eksikliği olarak bilinen nadir bir metabolik hastalıkla doğdu. Hayatının ilk birkaç ayını hastanede, son derece kısıtlayıcı bir diyetle geçirmek zorunda kalan KJ, Şubat 2025'te, altı ile yedi aylık yaş aralığındayken bu özel tedavinin ilk dozunu aldı. Uygulama güvenli bir şekilde gerçekleştirildi ve KJ şu anda sağlıklı şekilde büyümeye devam ediyor.

Söz konusu vaka, bugün The New England Journal of Medicine'da yayımlanan bir çalışmayla detaylandırıldı ve New Orleans’taki Amerikan Gen ve Hücre Terapisi Derneği Yıllık Toplantısı’nda sunuldu. Bu çığır açıcı gelişme, tedavi seçeneği olmayan nadir hastalıklar için gen düzenleme teknolojisinin uygulanabilirliğini ortaya koyan bir yol haritası olabilir.

“Gen düzenleme alanında yıllara dayanan ilerleme ve araştırmacılar ile klinisyenler arasındaki iş birliği bu anı mümkün kıldı. KJ sadece bir hasta olsa da, bireysel hasta ihtiyaçlarına uyarlanabilecek bu yöntemin birçok kişi için uygulanabileceğini umuyoruz.” diyen CHOP’taki Kalıtsal Metabolik Bozukluklar için Gen Terapisi Sınır Programı (GTIMD) Direktörü ve University of Pennsylvania Perelman Tıp Fakültesi’nde Pediatri Yardımcı Profesörü olan Rebecca Ahrens-Nicklas, MD, PhD, tedavinin potansiyeline dikkat çekti.

CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) tabanlı gen düzenleme yöntemi, insan genomunda hastalığa neden olan varyantları hassas bir şekilde düzeltebiliyor. Bu araçlar son derece karmaşık ve incelikli olduğu için, bugüne dek genellikle on binlerce veya yüz binlerce kişiyi etkileyen daha yaygın hastalıkları hedeflemek amacıyla geliştirildi. ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan iki tedavi olan orak hücre hastalığı ve beta talasemi buna örnek olarak gösteriliyor. Ancak, genetik varyasyonların çeşitliliği göz önüne alındığında, pek çok hastalık için “herkese uyan tek çözüm” yaklaşımı etkili değil. Gen düzenleme alanındaki ilerlemelere rağmen, dünyada milyonlarca kişiyi etkileyen nadir genetik hastalıkların çoğu bu çözümlerden mahrum kaldı.

Ortak Bir Çabanın Ürünü

Yayımlanan çalışmanın ortak yazarı olan Ahrens-Nicklas ve Penn Perelman Tıp Fakültesi’nde Barry J. Gertz Çeviri Araştırmaları Profesörü olan Kiran Musunuru, MD, PhD, kişiye özel gen düzenleme terapilerinin uygulanabilirliğini araştırmak üzere 2023 yılında iş birliğine başladı. Bu çalışmalar, nadir metabolik bozukluklar ve gen düzenlemenin tedavi amaçlı kullanımı üzerine uzun yıllara dayanan araştırmalara dayanıyordu. Her iki isim de ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından finanse edilen Somatik Hücre Genom Düzenleme Konsorsiyumu’nun birer üyesi.

Ahrens-Nicklas ve Musunuru, çalışmalarını üre döngüsü bozukluklarına odaklamaya karar verdi. Normalde vücudumuzda proteinlerin parçalanması sırasında amonyak üretilir ve bu amonyak karaciğerde üreye çevrilerek vücuttan atılır. Ancak üre döngüsü bozukluğuna sahip çocukların karaciğerlerinde bu dönüşüm için gerekli enzim eksiktir. Bu da amonyağın vücutta toksik seviyelere ulaşmasına ve özellikle beyin ile karaciğer gibi organlarda hasara yol açmasına neden olur.

Benzer genetik varyantlar üzerine yıllar süren preklinik araştırmalar yürüten Ahrens-Nicklas ve Musunuru, KJ’nin doğumundan hemen sonra tespit edilen CPS1 varyantını hedef almaya karar verdi. Altı ay içinde, hatalı enzimi düzeltmek amacıyla karaciğere lipid nanoparçacıkları aracılığıyla verilen bir baz düzenleme terapisi tasarladılar ve ürettiler. Deneysel terapi, Şubat 2025’in sonunda KJ’ye ilk kez uygulandı. Mart ve Nisan 2025’te de ek dozlar verildi. The New England Journal of Medicine’da yayımlanan makalede, araştırmacılar ile akademik ve endüstriyel iş birlikçileri, KJ’ye uygulanmak üzere hızla ve titizlikle geliştirilen kişiye özel CRISPR tedavisinin ayrıntılarını paylaştı.

Nisan 2025 itibarıyla, KJ tedavinin üç dozunu ciddi bir yan etki olmaksızın aldı. Kısa sürede, diyetle alınan protein miktarını artırabildi ve daha az azot giderici ilaç kullanmaya başladı. Ayrıca, rinovirüs gibi bazı yaygın çocuk hastalıklarını amonyak birikimi yaşamadan atlatabildi. Yine de, tedavinin faydalarının tam olarak anlaşılması için uzun dönemli takip gerekiyor.

“KJ’nin yaşamı boyunca dikkatle izlenmesi gerekecek, ancak ilk bulgularımız oldukça umut verici.” diyen Ahrens-Nicklas, tedavinin potansiyeline işaret etti.

Musunuru ise şunları söyledi: “İlk hastada gördüğümüz sonuçları her hastanın yaşayabilmesi en büyük temennimiz. Diğer akademik araştırmacıların bu yöntemi farklı nadir hastalıklar için de tekrarlamasını ve birçok hastaya sağlıklı bir yaşam şansı tanımasını umut ediyoruz. On yıllardır vaat edilen gen terapisi gerçeğe dönüşüyor ve tıbbın geleceğini kökten değiştirecek.”

KJ için Yeni Bir Gelecek

CPS1 eksikliği olan hastalar genellikle karaciğer nakli ile tedavi edilir. Ancak böyle büyük bir operasyon için hastaların yeterince büyük ve tıbbi olarak stabil olmaları gerekir. Bu süre zarfında yaşanabilecek amonyak artışları kalıcı nörolojik hasarlara ya da hayati tehlikelere yol açabilir. Araştırmacılar, karaciğer nakli için çok küçük olan bebekler için alternatif bir çözüm bulmanın aileler açısından ne kadar hayati olabileceğinin farkındaydı.

KJ’nin annesi Nicole Muldoon, süreci şöyle aktardı: “Çocuklarımız için her şeyi yaparız. KJ ile ilgili olarak da onu nasıl destekleyeceğimizi ve yaşıtları gibi her şeyi yapabilmesini nasıl sağlayacağımızı düşünüyorduk. Doktorlar fikirlerini bizimle paylaştıklarında, yalnızca KJ için değil, bizim durumumuzda olan diğer aileler için de yardımcı olabileceği umuduyla onlara güvendik.”

Baba Kyle Muldoon ise yaşadıkları zorlu süreci şu sözlerle dile getirdi: “KJ doğduğundan beri bu sürecin tam ortasındaydık. Tüm dünyamız onun hastanedeki süreci etrafında dönüyordu. Artık evde birlikte olabildiğimiz için çok mutluyuz. KJ’nin kardeşleriyle birlikte olması ve bizim de nihayet derin bir nefes alabilmemiz için sabırsızlanıyoruz.”

Destekleyen Kurumlar

Söz konusu çalışma, ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri'nin Somatik Hücre Genom Düzenleme Programı ve başka NIH hibeleriyle desteklendi. Ayrıca Acuitas Therapeutics, Integrated DNA Technologies, Aldevron ve Danaher Corporation’dan ayni katkılar sağlandı. Ek finansman, CHOP Araştırma Enstitüsü’nün Kalıtsal Metabolik Bozukluklar için Gen Terapisi Sınır Programı tarafından sağlandı.

‍

‍

‍

Kaynak:https://www.eurekalert.org/news-releases/1083583