Yeni Yapay Zeka Modeli Nadir Hastalıkların Teşhisini Hızlandırabilir

Her insan, DNA'sında hücrelerin proteinleri nasıl inşa ettiğini etkileyen ve varyant olarak da bilinen on binlerce küçük genetik değişikliğe sahiptir. Yine de belirli bir insan genomunda, söz konusu değişimlerin yalnızca birkaçı proteinleri hastalığa neden olacak şekilde değiştirme olasılığı taşır; mevcut durum da kilit bir soruyu gündeme getirir: Bilim insanları, devasa genetik varyant yığınındaki hastalık yapan iğneleri nasıl bulabilir?

Bilim insanları yıllardır soruyu yanıtlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve yapay zeka araçları üzerinde çalışmaktadır. Şimdi, Harvard Tıp Fakültesi araştırmacıları ve meslektaşları tarafından geliştirilen yeni bir yapay zeka modeli, ilgili çabaları ileriye taşıdı. popEVE adı verilen model, bir hastanın genomundaki her varyant için hastalığa neden olma olasılığını gösteren bir puan üretiyor ve varyantları sürekli bir spektruma yerleştiriyor.

Nature Genetics dergisinde 24 Kasım tarihinde yayınlanan bir makalede bilim insanları, popEVE'in varyantların iyi huylu mu yoksa patojenik (hastalık yapıcı) mi olduğunu ve hangi varyantların yetişkinliğe kıyasla çocuklukta ölüme yol açtığını tahmin edebildiğini gösteriyor. Model, teşhis edilmemiş, nadir genetik hastalıklardan sorumlu 100'den fazla yeni değişikliği tanımlamayı başardı.

HMS Blavatnik Enstitüsü sistem biyolojisi profesörü ve ortak kıdemli yazar Debora Marks, amaçlarını şöyle açıkladı: "Amacımız, varyantları hastalık ciddiyetine göre sıralayan, bir kişinin genomunun önceliklendirilmiş, klinik olarak anlamlı bir görünümünü sağlayan bir model geliştirmekti." 

Ekip, popEVE'in klinisyenlerin tek varyantlı genetik hastalıkları, özellikle de nadir hastalıkları daha hızlı ve doğru bir şekilde teşhis etmesine yardımcı olabileceğini umuyor. Model ayrıca genetik durumlar için yeni ilaç hedeflerini belirlemek amacıyla da kullanılabilir. Araç, nadir hastalıkların teşhis ve tedavisini iyileştirmek için araştırma yürütme, yapay zeka araçları oluşturma ve ülke çapında işbirlikleri kurma yönündeki HMS topluluğu genelindeki çabaları tamamlıyor.

EVE'i popEVE'e Dönüştürmek

Genomik dizileme daha erişilebilir hale geldikçe, hekimler hastalarının genetik varyantları hakkında artan miktarda bilgiye erişim sağladı fakat hastalıkla bağlantısı tam olarak anlaşılmayan varyantlar için, hangi varyantların hastanın durumundan sorumlu olduğunu belirlemek zaman alıcı, verimsiz ve bazen sonuçsuz olma eğilimindedir. Sonuç olarak, nadir veya benzersiz genetik hastalıklara sahip birçok hasta yıllarca teşhis konulamadan kalmaktadır.

Birkaç yıl önce Marks Laboratuvarı, biyolojide yüksek oranda korunan mutasyon kalıplarını öğrenmek için farklı türlerden derin evrimsel bilgileri kullanan EVE adında üretken bir yapay zeka modeli geliştirdi. EVE, insan genlerindeki varyantların protein işlevini nasıl etkilediği hakkında tahminlerde bulunabiliyor ama araştırmacılar, EVE'in sağlık için hangisinin en sorunlu olabileceğini belirlemek adına farklı insan genlerindeki varyantları kolayca karşılaştıramadığını belirtti. Aynı durum son yıllarda ortaya çıkan diğer varyant tahmin modelleri için de geçerlidir.

Marks Laboratuvarı'nda araştırma görevlisi ve yeni makalenin baş yazarı olan Rose Orenbuch, "Ekip, varyantları genler arasında karşılaştırmanın daha iyi bir yolunu bulmanın, klinisyenlerin hastaları teşhis etmeye ve tedavi etmeye çalışırken araştırmalarında hangi varyantlara öncelik vereceklerini seçmelerine yardımcı olabileceğine inanıyordu." sözlerini sarf etti.

popEVE'i oluşturmak için araştırmacılar EVE'e iki bileşen ekledi: Proteinleri oluşturan amino asit dizilerinden öğrenen büyük bir dil protein modeli ve doğal genetik varyasyonu yakalayan insan popülasyon verileri. Böylece, her varyant için ürettiği puanın genler arasında karşılaştırılabilmesi adına modeli kalibre etmeyi başardılar.

Marks, popEVE'in türler arası ve tür içi bilgileri birleştirmesi nedeniyle, bir varyantın protein işlevini ne kadar etkilediğinin yanı sıra söz konusu varyantın insan fizyolojisi için önemini de ortaya koyduğunu açıkladı.

popEVE'i Zorlu Testlerden Geçirmek

Araştırmacılar popEVE'i belgelenmiş varyantlar ve vaka çalışmaları üzerinde test ettiklerinde, modelin şunları başarıyla gerçekleştirdiğini buldular:

• Patojenik ve iyi huylu varyantları ayırt etmek.
• Sağlıklı kontrolleri şiddetli gelişimsel bozuklukları olan hastalardan ayırmak.
• Bir varyantın çocuklukta mı yoksa yetişkinlikte mi ölüme neden olma olasılığının yüksek olduğunu belirlemek.
• Bir değişikliğin kalıtsal mı yoksa ebeveyn genetik bilgisi olmadan bile rastgele mi meydana geldiğini değerlendirmek.

Önemli olarak model, yeterince temsil edilmeyen genetik geçmişe sahip insanlarda daha kötü performans göstererek soy yanlılığı sergilemedi ve patojenik varyantların yaygınlığını olduğundan fazla tahmin etmedi.

Araştırmacılar daha sonra popEVE'i henüz teşhis almamış şiddetli gelişimsel bozuklukları olan yaklaşık 30.000 hastadan oluşan bir kohorta uyguladı.

Orenbuch, "Bunlar, ciddiyetlerine dayanarak genetik olduğunu ve tek bir varyanttan kaynaklandığını varsaydığımız, ancak varyantın bulunamadığı hastalıklardı." dedi.

Analiz, vakaların yaklaşık üçte birinde bir teşhise yol açtı. Belki de en dikkat çekici olanı, modelin daha önce tanımlanmamış gelişimsel bozukluklarla bağlantılı 123 gen üzerindeki varyantları tanımlamasıydı; esasen bozuklukların muhtemel genetik nedenlerini buldu. Aslında, bahsi geçen genlerden 25 tanesinin bozukluklara neden olduğu o zamandan beri diğer laboratuvarlardaki araştırmalarla bağımsız olarak doğrulandı.

popEVE'i Kliniğe Taşımak

Marks ve meslektaşları şimdi popEVE'i klinisyenlerin ve araştırmacıların gerçek dünyada kullanması ve doğrulaması için erişilebilir hale getirmek üzerine çalışıyor. Bilim insanları popEVE'e çevrimiçi bir portal üzerinden erişebilir. Ekip ayrıca Boston Çocuk Hastanesi'ndeki Çocuk Nadir Hastalık İşbirliği, Philadelphia Çocuk Hastanesi İnsan Genetiği Bölümü ve Wellcome Sanger Enstitüsü ortaklığında Genomics England gibi kuruluşlarla işbirliği yapıyor.

Marks, İspanya Barselona'daki Ulusal Genomik Analiz Merkezi'ndeki bir klinisyen-araştırmacının hastalarındaki varyantları yorumlamak için popEVE'i kullandığını ve elde edilen bilgilerin birkaç nadir hastalık teşhisi koymasına yardımcı olduğunu bildiriyor.

Orenbuch, modelin standart yöntemlerle teşhis alamayan hastalar için taşıdığı potansiyel konusunda özellikle heyecanlı olduğunu belirterek hislerini, "Genetik hastalıkları daha hızlı teşhis etmeye çalışmanın günlük iş akışında popEVE'in yararlı olmasına bir adım daha yaklaştığımızı hissediyorum." sözleriyle ifade etti. Araştırmacı ayrıca, "Bilinen hastalık genlerinin dışına bakmamız gereken vakalar bunlar ve popEVE şimdiden birçok gen adayı buldu." değerlendirmesinde bulundu.

Ekip, popEVE'in klinikte yaygın olarak benimsenmeden önce güvenliğini ve doğruluğunu sağlamak için daha fazla doğrulanması gerekeceğini belirtmekle birlikte, modelin sonunda klinisyenlerin genetik teşhisler için hesaplamalı modelleri kullanma konusundaki güvenini artırabileceğini umuyor.

Araştırmacılar ayrıca popEVE puanlarını ProtVar ve UniProt gibi mevcut varyant ve protein veritabanlarına entegre ediyor; söz konusu adım, dünya çapındaki bilim insanlarının modeli genler arasındaki varyantları karşılaştırmak için kullanmasına olanak tanıyacak.

Araştırmacılar, nadir veya karmaşık hastalıkların genetik kökenlerini tam olarak belirleyerek, popEVE'in ilaç geliştirme için yeni hedefler ve yollar da belirleyebileceğini kaydetti.

Marks, "Varyantları öngörülen hastalık ciddiyetine göre önceliklendirmenin teşhis şansını artıracağını ve nihayetinde daha iyi tedavi ve ilaç keşfinin yolunu açacağını düşünüyoruz." dedi.

‍

‍

‍

Kaynak: https://hms.harvard.edu/news/new-artificial-intelligence-model-could-speed-rare-disease-diagnosis